技术项目

一种抗PD‑1抗体及其应用
技术名称 一种抗PD‑1抗体及其应用
技术内容 技术领域
  本发明属于医学领域,具体涉及一种抗体或其抗体片段,该抗体或其抗体片段特异性识别程序性死亡分子(programmed cell death 1,PD-1),能够作为免疫活化物刺激机体的免疫反应,从而产生抗肿瘤等疾病的作用效果。
背景技术
  2011年,癌症超过心脏病,成为全球第一大死亡原因。WHO在2013年12月公布,全球每年新增癌症患者数已经超过1400万名,这与2008年的统计结果1270万人相比,人数大幅增加。同期,癌症患者的死亡人数也有所增加,从过去的760万人增加到820万人。2013年免疫抗癌疗法被Science杂志评为年度10大科技突破之首,自此之后,肿瘤免疫疗法研究不断获得突破性进展,其临床应用也取得了巨大成功,是当前肿瘤治疗研究领域最具前景的治疗手段,有望成为继手术、放化疗方法后的新的常规治疗方法。
  在20世纪80年代早期,Allison及其他研究者确定了在T细胞表面负责识别抗原的αβT细胞受体(TCR)的基因结构。80年代后期,Boone、Rosenberg、Old等人研究分别发现,不同肿瘤病人体内均存在一些肿瘤特异性抗原,能够被T细胞所识别并特异性杀伤肿瘤细胞,使得肿瘤免疫治疗的希望重新燃起,大量研究致力于肿瘤治疗性疫苗的研究和开发。然而,Schwartz等人研究发现,仅有TCR信号并不足以激活抗原特异性T细胞,T细胞的激活还需要其他分子的参与,也就是所谓第二信号“共刺激分子”的协同作用。同时研究发现,只有特定的抗原递呈细胞(APCs)才能够表达共刺激分子,而大多数细胞,包括肿瘤细胞,并不能够提供共刺激分子信号。在20世纪90年代早期,Allison等发现了CD28分子,能够提供T细胞激活所需要的第二信号。之后Linsley等人研究发现表达在APCs细胞表面的B7分子是CD28分子的配体,而Allison等通过小鼠模型研究,经过改造后能够表达B7分子的肿瘤细胞能够被小鼠免疫系统迅速清除。因此,肿瘤细胞B7分子表达的缺失可能是机体不能够有效激发T细胞免疫的重要因素。
  在20世纪90年代的研究均表明,细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)在体内发挥着与CD28完全相反的功能,如果把CD28这一类分子比作是一部汽车的“油门”,那么CTLA-4这一类分子发挥的是“刹车”的功能。当机体T细胞活化之后,这类分子会“检查”免疫细胞激活程度,在激活的细胞中表达上调并发挥免疫抑制功能,从而使得机体的T细胞不至于过度增殖和活化而损伤正常细胞,因此这类分子又被称为“免疫检查点”分子。癌细胞利用这类分子的免疫抑制机制,逃避机体的免疫系统杀伤。研究表明,利用CTLA-4特异性单克隆抗体来阻断CTLA-4的信号,能够显著提高T细胞活性,并且在多种肿瘤的小鼠模型研究中发现,单克隆抗体阻断CTLA-4后能够大大提高小鼠对肿瘤的抑制能力。除了CTLA-4之外,免疫检查点分子还包括PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、TIGIT等B7超家族和CD28超家族分子。通过特异性单克隆抗体阻断这些“抑制”信号,能够重新释放T细胞的活性,从而使得这些T细胞能够发挥抗肿瘤作用。肿瘤免疫检查点疗法对抗肿瘤策略的贡献在于:一方面,免疫检查点疗法并不直接靶向肿瘤细胞,而是作用于病人的免疫系统,通过解除限制T细胞发挥功能的信号从而释放T细胞活性;另一方面,这种对T细胞的激活并不具有抗原特异性,而是对整个免疫系统的重新激活,因此能够适用于多种不同肿瘤的治疗,可以作为肿瘤的通用疗法。不仅如此,CTLA-4抗体阻断疗法的成功,开创了免疫抑制相关分子阻断在肿瘤治疗中的开发和应用,基于PD-1和PD-L1等为代表的免疫抑制分子开发的阻断性抗体同样取得了重大突破,2014年美国FDA批准了两项PD-1阻断性抗体,nivolumab和pembrolizumab,用于黑色素瘤的临床治疗。
目前,仍存在开发出其它的抗PD-1抗体的需求。
发明内容
  本发明提供一种抗PD‑1抗体或其抗体片段,其能够特异性结合PD‑1分子,结合之后能够阻断PD‑1与PD‑L1和/或PD‑L2的结合,并能够产生一系列生物学效应。
联系方式 联系单位 中国科学院微生物研究所
联系人 高福
联系电话  

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